Getreu den früheren IllFonic-Titeln ist Ghostbusters: Spirits Unleashed ein asymmetrisches 4-gegen-1-Gameplay, bei dem die Spieler entweder die Rolle des neuen Ghostbusters oder eines einzelnen Ghosts übernehmen können. Das Spiel kann allein oder mit bis zu vier Freunden gespielt werden. Es gibt einen Online- und einen Offline-Modus für den Einzelspieler mit Hilfe von Bots. Ausrüstung und Orte direkt aus Ghostbusters: