In Killing Floor 2 befinden sich die Spieler in Kontinentaleuropa, wo sich die durch das missglückte Horzine-Biotech-Experiment verursachte Katastrophe in unaufhaltsamem Tempo ausbreitet und zur Lähmung der Europäischen Union führt. Einen Monat nach dem Ende des ersten Teils von KILLING FLOOR sind überall mutierte Klone, die Zivilisation hört auf zu existieren, die Kommunikationsmittel funktionieren nicht, Regierungen sind gefallen und die Militärkräfte werden systematisch ausgelöscht. Europäer sind in der Kunst des Überlebens bestens bewandert und haben einen Instinkt zur Selbsterhaltung. Diejenigen, die überlebt haben, verstecken sich. Nicht jeder hat die Hoffnung verloren... Eine Gruppe von Zivilisten und Söldnern schloss sich zusammen, um gegen die Mutanten zu kämpfen, und errichtete privat finanzierte Operationsstützpunkte in ganz Europa. Die Spieler werden in von den Zets befallene Zonen geschickt, um die Mutantenklone aufzuspüren und loszuwerden.