Zu Beginn der Geschichte von Resident Evil Revelations 2 kehrt die Lieblingsheldin der Serie – Claire Redfield – unter dramatischen Umständen zurück. Claire, bekannt aus früheren Resident Evil-Spielen und Überlebende der Abstürze in Raccoon City, arbeitet derzeit für eine Organisation namens Terra Save, die sich dem Kampf gegen Bioterrorismus widmet. Moira Burton ist auf dem Weg zu einer Willkommensparty bei Terra Save, als unbekannte Streitkräfte das Büro angreifen. Claire und Moira werden bewusstlos geschlagen, um später in einem dunklen und verlassenen Gefängnis wieder aufzuwachen. Gemeinsam müssen sie herausfinden, wer sie entführt hat und was der Zweck dieser unheilvollen Handlungen ist. Werden Claire und Moira lebend aus der Lage herauskommen und herausfinden, warum sie auf diese einsame Insel gebracht wurden? Die Geschichte ist voller dramatischer Wendungen und hält die Spieler während des gesamten Spiels auf Trab. Auf dem Weg zur verlassenen Gefängnisinsel, auf der Barry Burton hofft, seine vermisste Tochter zu finden, trifft unser Held auf eine völlig neue Figur. Es ist Natalia Korda – ein Mädchen mit außergewöhnlicher Kraft, die es ihr ermöglicht, Feinde und versteckte Objekte zu spüren. Mit diesen Fähigkeiten und Barrys bewährten Kampffähigkeiten wechseln die Spieler zwischen den beiden Charakteren ab, um auf einer mysteriösen Insel zu überleben und Moira zu finden. In jeder dunklen Gasse lauern furchterregende Feinde, sodass Barry gezwungen sein wird, seine Munition und Waffen sorgfältig nach den Regeln des klassischen Survival-Horror-Genres zu verwalten. Im Einklang mit dem episodischen Layout des ursprünglichen Resident Evil Revelations werden die nächsten Teile von Resident Evil Revelations 2 zunächst als wöchentliche Episoden veröffentlicht, die ab dem 24. Februar 2015 zum Download verfügbar sind. Spieler haben außerdem die Möglichkeit, die gesamte Serie oder ein Boxset zu kaufen, das Fans des Spiels Zugang zu den nächsten Episoden sowie zusätzlichen Inhalt an Veröffentlichungstagen bietet. Jede Folge von Resident Evil Revelations 2 enthält Assault-Modus-Inhalte sowie zwei Szenarien, von denen eines mit der zuvor vorgestellten Kampagne von Claire und Moira verbunden ist, das andere mit Barrys und Natalies neu entworfener Geschichte.