Winnie's Hole ist ein ungewöhnliches Strategiespiel mit Roguelike-Elementen, in dem du die Rolle eines Virus übernimmst, der sich in deinem Wirt – Puuh – entwickelt. Dein Ziel ist es, mehr Zellen zu übernehmen, zu mutieren und allmählich die Kontrolle über deinen Körper zu erhöhen, bis du dein volles Potenzial für biologische Dominanz erreichst. Das Gameplay findet auf zellulärer Ebene statt, wo du die prozedural generierten Innenräume des Körpers des Wirts erkundest. Du platzierst Virusblöcke verschiedener Formen und Eigenschaften, um Infektionen zu verbreiten, neue Fähigkeiten zu aktivieren und mächtige passive Fähigkeiten zu erhalten. Jeder Durchgang schaltet neue Mutationen, Vorteile und Virusstämme frei, wodurch jeder Versuch anders wird und neue Wachstumschancen bietet.