W KILLING FLOOR 2 gracze trafiają do Europy kontynentalnej, gdzie katastrofa spowodowana nieudanym eksperymentem Horzine Biotech zaczęła się rozprzestrzeniać w niepowstrzymanym tempie, doprowadzając do paraliżu Unii Europejskiej. Miesiąc po zakończeniu pierwszej części KILLING FLOOR klony mutantów są wszędzie, cywilizacja przestaje istnieć, środki łączności nie działają, rządy upadły, a siły wojskowe są systematycznie eliminowane. Europejczycy dobrze się znają na sztuce przetrwania i mają instynkt samozachowawczy. Ci, którzy ocaleli, ukrywają się. Nie wszyscy stracili nadzieję… Grupa cywilów i najemników połączyła siły, aby walczyć z mutantami i założyła prywatnie finansowane bazy operacyjne w całej Europie. Gracze zostają wysłani do stref zaatakowanych przez zet, aby wytropić klony mutantów i się ich pozbyć.