Jill Valentine jest jedną z ostatnich osób, które zostały w Raccoon City i mogły ujrzeć na własne oczy okropności, jakich dopuściła się Umbrella. Aby się jej pozbyć, Umbrella sięga po swoją ostateczną, tajną broń — Nemesis! Gra obejmuje również dodatek Resident Evil Resistance — nową rozgrywkę wieloosobową online w trybie 1 kontra 4 w uniwersum Resident Evil, w której czterech Ocalałych musi się zmierzyć ze złowrogim Mózgiem operacji.