Były agent federalny Machete opłakuje ukochanego Sartanę, zamordowanego podczas wojny z narkotykami, gdy prezydent Stanów Zjednoczonych wysyła go na prawdziwą misję wstąpienia: Machete ma wyeliminować szalonego meksykańskiego szefa kartelu Mendeza, który grozi stolicy USA rakietą nuklearną. Detonator jest połączony z sercem Mendeza i tylko jeden człowiek może rozbroić bombę: mózg Luther Voz, bardzo bogaty i ekscentryczny handlarz bronią z fantazjami o wszechmocy. Ścigani przez licznych prześladowców przez Meksyk i wielokrotnie konfrontowani z atrakcyjnymi kobietami i ich wyjątkową bronią, Machete mają pełne 24 godziny, by powstrzymać globalną anarchię...